灵活的固有无序蛋白,不具备3D构造但却不可或缺

许多酵素蛋白质因其独特的3D结构而拥有神奇催化能力,例如运送养分的血红蛋白及复制基因的DNA聚合酶等,因组成的氨基酸串行相同而能折叠成不相同的3D结构。但人体内其实有约三分之一蛋白质并不具有所谓3D结构。

固有无序蛋白

这些无法折叠成稳定3D结构的蛋白质称为“固有无序蛋白”(intrinsically disordered proteins)。而其他许多蛋白质的某些区段(多于30个氨基酸)也可能是没有结构的“无序区域”(disordered region)。由于科学家曾深信,蛋白质必须具有某种特定3D结构才能发挥功能,因此在1980年代以前,固有无序蛋白质的功能一直是个谜。

无序却重要

1980年代,科学家开始注意到调节基因表现的转录因素(transcription factor)氨基酸串行中,某些区域虽然无序、但该区域对于发挥调节基因表现之能力却至关重要;到了1990年代,科学家发现一些极可能是造成帕金森氏症与阿兹海默症的蛋白质如:α-突触核蛋白(α-synuclein)及涛蛋白(protein tau)在健康细胞中也都是无序的。这些发现使科学家对固有无序蛋白质逐渐改观,他们虽然没有3D结构但重要性却不容忽视。

灵活多变的无序蛋白

经过近30年对固有无序蛋白质的研究,科学家发现多项物理特性,使其对细胞内消息传递能精准控制。包括:

  1. 有一定程度的灵活性,因而能在不同状况下与不同蛋白质交互。
  2. 有一小段识别区域,当与不同伙伴蛋白结合时,可能会被诱导折叠出不同的3D构造。
  3. 能极其快速与目标蛋白结合,使信号传递快速进行。
  4. 与蛋白结合的亲和力不会太强,如此可允许两蛋白质快速解离终止信号传递。

由于具上述性质,固有无序蛋白执行消息传递功能时,能短暂与消息网络的多个伙伴蛋白依次相结合又分离,以对刺激信号进行精确适量的回应,并有处理复杂消息的潜力。

这些不具特定结构的蛋白质虽然无法像酵素蛋白般催化细胞内生化反应,但没有特定结构反而与其他蛋白质交互时更具弹性及可塑性。当与其他蛋白质结合时,可改变自身形状以便于与不同蛋白质交互,并可能依次先后与不同目标蛋白结合、分离。科学家也渐渐发现,固有无序蛋白在生物分子识别、消息传递、基因表现及DNA复制皆扮演极其重要的角色。

无序蛋白可能成为癌症药物的新目标

NUPR1是一种胰腺癌含量很高的固有无序蛋白,会促进癌细胞生长及转移,当科学家以siRNA技术压抑NUPR1癌细胞表现量后,癌细胞生长、转移能力皆因此受阻。然而因NUPR1是固有无序蛋白,传统药物筛选策略通常不会视为适当药物标的。

但西班牙及法国的科学家却苦思突破之道,成功筛选出会与NUPR1结合的药物并测试这些药物对胰腺癌细胞的影响,结果证实,发现的药物有抑制胰脏癌恶化的潜力,此研究成果说明,固有无序蛋白也可能成为开发抗癌药物标的。

结语

工厂生产线的运行往往必须遵守制定的标准作业流程,将人力、机器、原料等有效率地结合,以达到最有效率的生产模式。而生产线作业员依循固定操作程序并重复操作,有如细胞酵素蛋白催化生反应,执行固定任务,不需与太多同事(蛋白)交互,只要专注眼前例行工作即可。

但为了因应新产品生产,产线调整需要管理阶层进行许多沟通协调并制定新作业流程,此时工程师就有如在细胞内传递消息的固有无序蛋白,思考必须灵活有弹性,并善于与产线各部门适度沟通并完成共识。无论如何,制造厂要顺利生产出产品,生产与管理缺一不可,而细胞要能正常运行,具3D构造的酵素蛋白及负责沟通消息的固有无序蛋白也缺一不可。

(首图来源:shutterstock)

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