忧郁症已经成为困扰许多人的心理文明病之一，一般大众可能认为忧郁就是单纯的不快乐，但近代的研究发现其实忧郁症的诱发是受到基因变异与环境因素的综合影响所致。本文截取自《我，为什么会这样？：喜欢这些，讨厌那些，从生物学、脑科学与心理学解释我们的喜好、情绪、行为与想法，重启一趟人类的认识之旅》，从医学的角度说明我们为什么时常感到闷闷不乐。
每个人总是会有心情低落的时候，但是临床上的忧郁症则是超过了正常起伏的范围，患者会持续感到悲伤，出现失乐（anhedonia）症状，并且对于能够带来快乐的活动也毫无兴趣。忧郁症这种疾病非常严重，患者甚至会被剥夺从食物和性所得到的快乐（或是快乐稍纵即逝，马上又陷入忧郁之中）。
通过基因串行研究，探索忧郁症的形成原因
世界卫生组织估计，全世界有三亿人受到忧郁所苦，每年有将近八十万人因而自杀。如果我们能够找到和忧郁相关的基因（或是反过来，找到和快乐有关的基因），应该就能借此发展出改善情绪的新药物。研究能够改变情绪指环颜色的因素，在遗传学界引发了淘金热，但是要找寻这个在彩虹那一端的金桶，比想象的来得困难。
几十年来，科学家借由结合了基因体串行的研究，已经逐渐了解到有许多疾病和行为太过复杂，无法用单一基因来解释。其中有些例外，例如杭丁顿氏症或囊性纤维化（cystic fibrosis）的确就是某些基因上的变异所造成的，但是没有一个基因造成了忧郁症。
不过有许多证据指出忧郁症和遗传有关。我们知道忧郁症可以遗传，换句话说，我们可以在家族史中看到忧郁症的传递。对于同卵双胞胎和异卵双胞胎的研究指出，忧郁症中有百分之三十七的比重是来自于遗传，这个发现确定了这个疾病有遗传成因，但是也意味着有百分之六十三的成因来自于其他地方（例如环境）。我们也清楚忧郁症是多基因性的，也就是受到许多基因影响。
找寻影响忧郁症这类疾病的基因，就如大海捞针。寻找的策略很简单：把许多忧郁症患者的DNA串行和没有忧郁症者的DNA串行比较。这看起来很简单，科学家发展出了全基因体关联（genome-wide association study）这个神奇的技术，利用计算机比对数千人的DNA串行。
问题在于，随便两个人的DNA串行之间都有大量和忧郁症无关的差异，我们需要想个方法，从杂音（和忧郁症无关的遗传变异）之中找出信号（和忧郁症有关的遗传变异）。
是否有种特定基因，会引发忧郁症？
虽然全基因体相关性研究看来很有希望，但是最先的几项研究所得到的结果微不足道。用这么厉害的技术居然找不到和忧郁相关的基因，着实令人忧郁。不过在二○一五年，牛津大学的遗传学家强纳森．弗林（Jonathan Flint）想到一个调整的方式，能从全基因体相关性研究的噪音中找出消息。弗林认为忧郁症是复杂的疾病，具有多个等级，有些人的忧郁状况比较轻微，发作的间隔很长。
有些人状况持续而且非常严重。他决定只比较忧郁状况严重而且反复发生的人，此外，为了把不相关的遗传噪音减到最小，他只研究中国汉族的女性。弗林的研究团队比对了约五千三百名有严重忧郁症的中国女性以及相同人数没有忧郁症的中国女性，找到了两个和忧郁症有关联的遗传变异。
其中一个变异位于LHPP这个基因上，该基因所制造的酵素功能还没有确定。另一个变异位于SIRT1这个基因上，该基因所制造出来的酵素和线粒体这个重要的胞器有关。线粒体是细胞的发电厂，能够制造蕴含能量的分子ATP（adenosine triphosphate，三磷酸腺苷）。SIRT1上的变异或许能够说明忧郁症患者通常了无生气。这里要特别指出，这两个变异在欧洲人后裔中出现的频率不高，因此其他种族的忧郁症来自于别的基因。
从弗林的研究结果出发，二○一七年，研究人员专门针对尼德兰一座偏远村落进行研究，因为这个村落中的居民所组成的基因库大小有限。研究人员在其中找到了一个新变异，位于NKPD1这个基因上，后来科学家在这个村落之外的忧郁症患者的这个基因上，也发现了变异。
这个基因的缺陷可能会使得神经鞘脂质（sphingolipid）的产量发生变化。神经鞘脂质有数个功能，其中包括传递消息。有趣的是，有两种抗忧郁药物能够抑制神经鞘脂质的合成。
通过大量样本研究，也许能尽早了解忧郁症形成原因
另一个从杂音中分离出消息的方式是大幅增加样本数量，愈多忧郁症患者接受调查，研究人员对于持续出现的差异便更有信心。个人基因体服务公司23andMe也开始参与研究忧郁症这类复杂疾病。
该公司比较了自家庞大的顾客DNA样本，新发现了十五个可能和忧郁症患风险相关的DNA片段。其中有些基因涉及到忧郁症似乎不无道理，因为其中一个已知和学习与记忆有关，另一个则和神经元的生长有关。
回顾历史，有些基因因为可能和忧郁症有关而备受关注。许多研究指出血清张力素在忧郁症中所扮演的角色，百忧解和乐复得（Zoloft）等知名的抗忧郁药物也被认为和血清张力素系统有关。
血清张力素系统中的血清素转运蛋白基因（5HTT/SLC6A4）和受体基因（HTR2A）也涉及到了忧郁症状，还有证据显示，脑源神经营养因素（brain-derived neurotrophic factor）也和忧郁症有密切的关系。脑源神经营养因素是脑部神经元发育时的重要成分，受到压力的动物以及有情绪疾病的人类，脑源神经营养因素的含量都比较低。
除了基因，生活环境与以往经验也是诱发忧郁症的关键因素
在找寻造成忧郁症基因的同时，科学家也致力确认了生活中造成压力的事件同样深深影响了忧郁症的发展。对许多人来说，这个结论并不足为奇。其中最大的压力事件包括了孤独、失业，以及人际关系紧张。
不过排名第一的是童年时受到虐待或是冷漠对待。英国国王学院的心理学家亚夫夏卢．卡斯皮（Avshalom Caspi）在二○○三年发布了一篇划时代的研究，指出基因与环境之间的交互作用有多么重要。
卡斯皮和同事发现，血清张力素转运体基因上有一个变异，带有这个变异的人如果在生活中遇到负面的事件，比较容易发展出忧郁症。这个结果的重要性在于，说明了找寻忧郁症的基因为何那么困难，因为不是每个具有和忧郁症相关基因变异的人都真的会得到忧郁症。现在，情绪研究领域的新工作是调查环境到底如何让基因引发忧郁症