看真菌如何猎杀线虫,打开寄生虫治疗药物新曙光

自然界没有一个物种是边缘人,都是复杂生态系统的一份子。其中,猎食者和猎物、宿主和病原菌均是生态系统经常见的关系,以地球数目最多的动物“线虫”为例,若我们能了解它的天敌──线虫捕捉菌和杏鲍菇等真菌是如何捕抓线虫,就有机会找出生物防治方法,对抗危害人类或农作物的寄生性线虫。

虫,有些人看到这个字就吓得脚软,但对薛雁冰而言,显微镜下的虫,尤其是小小的线虫,是会扭来扭去的小可爱。“它们虽然很小、肉眼看不清楚,但在显微镜下,都有很多秘密要跟我们说。”

肉食性真菌与线虫的狩猎对决

小小的线虫和真菌,在显微镜下诉说的“秘密”,不是哪个明星谈恋爱的八卦,而是猎物和猎食者彼此如何攻防,这是生物非常普遍的关系。因为没有任何物种可单独存在,为了存活下去,猎食者要抓准时机觉醒猎魂,而猎物要想办法避开被捕食的处境。

这种史诗般的狩猎对决,激起中研院分子生物研究所薛雁冰助研究员的好奇心。然而,她可没办法将猎豹和羚羊抓回实验室研究,但生活史短暂、可用遗传学的方式研究的线虫和真菌(如线虫捕捉菌和杏鲍菇),可在分子层次做研究,回答薛雁冰好奇的问题:

肉食性真菌不断独立演化出来,在生物学代表什么意义?分子机制又是什么?

线虫(门)是地球数量最多的动物,真菌处处遇到线虫,而许多不同种类的真菌不约而同“独立”演化出吃虫的能力,值得深究。更令人惊奇的是,不同肉食性真菌捕捉线虫猎物的机制截然不同。

这个现象不但有趣,未来也有机会发展生物防治,因为许多寄生性线虫也可能被相同机制杀死。大自然有很多动植物的寄生性线虫,有些会造成农作物生病、产量减少,有些会危害人或动物的健康。但若想对抗这些寄生性线虫,可先了解:它们的天敌是通过什么样的交互来抓住线虫,然后“偷师”这些杀虫绝招。

薛雁冰实验室选择的C.elegans线虫,虽然不是寄生性线虫,但是一种从1970年代迄今被广泛研究的模式生物,在显微镜下扭来扭去,为科学家解开生命之谜。许多诺贝尔奖的重大发现,都要归功于C.elegans线虫的牺牲小我。

除了C.elegans线虫,薛雁冰的实验室也住着猎食者、大自然常见的真菌──线虫捕捉菌A.oligospora和杏鲍菇(没错,就是我们吃的杏鲍菇),这两者在某些“饥饿”条件下都会捕食线虫。这些吃线虫的真菌,不是天生的战斗民族,而是在缺氮环境饿到了,需要捕食线虫以摄取养分。两者杀害线虫的手段不一样,可以简单想象成:线虫捕捉菌擅长设“陷阱”,而杏鲍菇专攻“下毒”。

猎魂觉醒!线虫捕捉菌这样设陷阱

当环境氮养分不足,真菌A.oligospora一旦侦测到环境有线虫,就会形成黏黏的菌丝陷阱,像蜘蛛网等待线虫纳命来。

请各位读者看看命案现场,请放心没有血腥画面。下方视频,一旦C.elegans线虫被真菌A.oligospora的菌丝陷阱黏住后,就会渐渐气绝身亡,然后被慢慢消化掉。

这命案过程中间、案发前后发生了什么事?薛雁冰团队通过遗传学、基因体学、神经科学和分子生物实验,像刑事鉴识中心,剖析出线虫捕捉菌A.oligospora的5个犯案步骤:

吸引猎物→发现猎物→设下陷阱→抓住猎物→饱餐一顿!

事情要从C.elegans线虫的虫生故事说起,从虫卵长为成虫大约只需两日,终其一生只有两个使命:增长、交配。从这个角度来说真好命。

因为线虫捕捉菌无法移动,需要想办法“吸引”猎物上门。薛雁冰团队发现,真菌A.oligospora看准线虫随时随地都在寻找“交配对象”和“食物”,就分泌出和线虫性荷尔蒙相似的化合物、像线虫食物的化合物,借此吸引猎物。

真菌A.oligospora分泌多种化合物,味道很像C.elegans线虫的食物和性荷尔蒙。线虫通过嗅觉神经“闻”到,因此受吸引并靠近。(Source:eLife sciences)

线虫捕捉菌A.oligospora如何知道猎物来了呢?请试着回想,当你肚子饿了,如何发现附近有食物?可能是鼻子闻到“前面那个好香哦”,线虫捕捉菌A.oligospora也类似如此,当侦测到线虫身上特殊的“诱惑”,就知道要赶快设下陷阱、捕捉猎物。

C.elegans线虫并没有梦幻诱惑的体香,而是会分泌称Ascarosides(暂无中文译名)的糖分子,这种糖分子的结构多达上百种。不同结构的Ascarosides糖分子,有些用于调控线虫自身发育,有些是寻找交配对象的语言。

身为猎食者的真菌A.oligospora,可称赞它聪明又心机重,知道这些Ascarosides糖分子是线虫的必要分泌物,猎食者只要学会识别这些糖分子,就能侦测身边有没有好吃的线虫靠近,并且赶快长出黏黏的菌丝陷阱,将线虫黏住,最终化为肚中物。

即使环境氮养分不足,线虫捕捉菌A.oligospora还是只有一般菌丝(左图),但若侦测到身边有好吃的线虫,就会赶快长出黏着陷阱(右图)。(Source:Springer Link)

用毒高手!杏鲍菇的麻痹术

杏鲍菇也是线虫杀手,但擅长“用毒”!它们不管环境有没有线虫,只要“饿了”就会分泌毒素。线虫误入毒素范围,立刻被麻痹。只要线虫神经细胞末端的感觉神经纤毛一接触到毒素,毒素立刻会从“破口”窜进线虫全身,引起神经细胞和肌肉细胞的钙离子突然大增,导致肌肉剧烈收缩、麻痹,接着全身细胞坏死,线虫很快就一命呜呼。

杏鲍菇的毒素会引起线虫神经细胞和肌肉细胞的钙离子突然增加,导致肌肉剧烈收缩、麻痹,接着全身细胞跟着坏死,线虫很快就一命呜呼。(Source:PNAS)

更恐怖的是,哪怕只有一颗细胞的神经感觉纤毛接触到毒素,线虫也难逃一死,毒性厉害非常。“面对肉食性真菌,线虫的感觉神经纤毛是它的阿基里斯腱”,薛雁冰总结。

线虫的感觉神经纤毛位于神经细胞的末端,功能是接收外界消息,线上虫与真菌的战争中,成为杏鲍菇毒素入侵的破口。(Source:薛雁冰)

奇特的是,虽然这毒素会引发全身麻痹,但不是借由“神经传导物质”传递信号造成。说白话一点,这个毒素不需要通过神经传递麻痹信号,即可造成全身麻痹,这个发现在生物防治极富意义。因为所有寄生虫治疗药物皆是调控神经活性,且许多寄生虫已对这些药物产生抗药性,薛雁冰团队找到的杏鲍菇杀虫途径,不是调控神经活性,且这机制在其他线虫身上也相同。研究员可借此另辟蹊径,找到新型寄生虫治疗药物。

未来,薛雁冰团队仍会继续拼凑线虫与真菌的完整故事:“线虫的哪些Ascarosides糖分子,会引诱线虫捕捉菌长出陷阱?在千万年的共同演化中,线虫是否不甘于挨打,也演化出反制的机制?杏鲍菇的毒素究竟是什么?”除了观察短时间内猎物和猎食者的攻防战,也通过实验操作来观察两者长时间的演化军备竞赛(Evolutionary arms race)──如何经由基因和性状变异,提升自己的防御值,成功存活下来的猎物,因此可将这组基因遗传给子代;同时,猎食者也会发生基因和性状的变异,提升自己的猎杀能力。

当线虫和线虫捕捉菌打得火热,它们可能没想到,旁边有一群好奇的研究团队,一边通过显微镜观察战况,一边通过实验解析双方的战斗防御力。为了将来的寄生性线虫生物防治发展,让我们对这些在实验室牺牲小我的线虫,致上最高的敬意。