让“坏蛋白”被分手!双极性胜肽分子抑制亨丁顿氏舞蹈症的新策略

亨丁顿氏舞蹈症(Huntington’s Disease)是一种神经退化疾病,因为突变基因让亨丁顿蛋白(mHtt)异常聚集,造成脑部神经持续性退化。患者发病后手脚不听使唤,像在跳舞一样,末期急速退化,平均存活约15至20年,目前仍无法完全治愈。

中央研究院化学研究所黄人则副研究员与前生医所杜邦宪助研究员组成的研究团队,设计出“双极性胜肽分子”,能够将一团团聚集的亨丁顿蛋白分散开来,将此分子通过鼻腔给药至罹病小鼠后,小鼠的运动与认知功能失调明显得到改善。本研究已于今年1月刊登于《先进科学》(Advanced Science)。

双极性胜肽分子可识别变异的“坏蛋白”使其分散开来

黄人则指出,患亨丁顿氏舞蹈症的病人,变异的亨丁顿蛋白带有过长的聚麸醯胺酸链(polyglutamine),随着聚麸醯胺酸链的增加,亨丁顿蛋白容易堆积在脑部,破坏神经元。研究团队设计出双极性胜肽分子,分子的其中一端可以识别变异的亨丁顿蛋白并附着上去,分子的另一端带正电,可以利用电荷排斥力,把聚集的变异蛋白分散开来,让变异的亨丁顿坏蛋白“被分手”,减少对神经细胞的毒性及损伤。

双极性胜肽分子,一端可以识别变异的亨丁顿蛋白,另一端带正电,能利用电荷排斥力,阻止变异的亨丁顿蛋白堆积,改善变异蛋白所造成的运动与认知功能失调。(Source:中研院)

研究团队也发现,将双极性胜肽分子通过鼻腔给药至罹病小鼠,可以使小鼠在滚筒跑步机上维持平衡,运动功能获得显著改善,并且在T型迷宫实验中,展现较好的认知功能。

率先从活细胞关注变异蛋白的动态结构变化

过去有关亨丁顿氏舞蹈症的研究,不易从生物体内观察变异蛋白聚集化的过程,黄人则表示,本研究另一突破是创建生物光电图片平台,通过荧光图片显微系统,观测亨丁顿蛋白在活细胞中聚集与分散的过程。研究团队在小鼠神经细胞实验中,把变异的亨丁顿蛋白标示上两种不同的荧光蛋白,此时,若变异的亨丁顿蛋白互相靠近,将改变荧光蛋白的放光特性,借此观察变异蛋白是否聚集,以及双极性胜肽分子的抑制效果。目前已获得和此研究相关的台湾专利,其他国家专利则正申请中。

本论文由中研院以及科技部支持。第一作者为中研院化学所何瑞玉博士、通信作者为黄人则副研究员、何瑞玉博士,及前生医所杜邦宪助研究员。研究团队还包括国卫院生医工程与纳米医学所的陈仁焜副研究员,以及中研院细胞与实例生物学研究所的廖永丰副研究员。

(首图来源:pixabay)

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