癌细胞转移肝脏会抑制免疫系统抗癌力,科学家寻找破解之道

“癌症免疫疗法”是通过活化病患自身免疫力对抗癌细胞,成功拯救许多癌症患者宝贵的生命。但免疫疗法并非特效药,若癌细胞转移至肝脏,接受免疫治疗结果往往令人沮丧。最近研究发现,肝脏被转移的癌细胞入侵后,会使免疫功能全身性受抑制导致免疫疗法失效;但免疫疗法若能搭配放射线治疗辅助,有机会恢复免疫细胞功能并获得更好疗效。

成果发布在今年1月《自然医学》(Nature Medicine)期刊。

多种癌症皆易发生“肝转移”

肝转移(Hepatic metastases)是指癌细胞由原发部位的肿瘤扩散出去转移到肝脏形成新肿瘤。许多癌症都会发生肝转移。乳癌、大肠癌、肺癌等,初期没有症状容易拖延到晚期才发现,肝转移几率高;而皮肤癌、摄护腺癌通常早期就发现切除,因此转移至肝脏的可能性低。

由于大肠静脉血液回流到心脏前会先流经肝脏,右侧大肠有些部分邻近肝脏可不经血液循环直接转移到肝脏,因此大肠癌发生肝转移颇多。通常大肠癌病患确诊同时,约15%~30%已发生肝转移,原先没有转移的大肠癌在手术切除后,仍有20%~30%几率发生肝转移。

肝转移影响免疫治疗的效果

密西根大学(University of Michigan)罗杰尔癌症中心(Rogel Cancer Center)团队研究分析718名于中心接受免疫治疗的癌症患者数据,包含非小细胞肺癌、黑色素瘤、尿道癌和肾细胞癌等多种癌症,有许多病患的癌细胞扩散到肝脏和肺脏等其他器官。

反复观察到出现肝转移的患者对免疫疗法反应都较差,但接受化疗或标靶药物治疗的疗效,不会因癌细胞转移至不同器官而有不同。研究团队同时注意到:与癌细胞转移到其他器官病患相比,发生肝转移的患者全身上下肿瘤通常更多,病情也较严重。

动物实验结果证实肝转移抑制免疫治疗效果

当研究人员以小鼠实验时,又再度印证上述观察到的现象。当小鼠仅皮肤下长肿瘤时,运用“免疫检查点”(immune check point)抑制抗体治疗能有效使肿瘤缩小;但当小鼠肝脏同时也长了肿瘤,免疫治疗效果则消失殆尽。

为了排除“肝转移”只是因小鼠体内“肿瘤总量”(tumor burden)较多、病情较重而导致免疫治疗无法发挥作用,研究人员在皮下肿瘤较多或肺脏同时也有肿瘤的小鼠实验,结果免疫治疗有效。这些实验证据皆指向肝转移才是抑制免疫治疗发挥作用的主因。

肝转移会抑制免疫系统活性

已知免疫治疗会促使T细胞进入肿瘤内锁定癌细胞发动攻击,但研究人员发现,肝转移会导致免疫治疗后小鼠肿瘤的T细胞数量大幅减少,更惊讶的是,小鼠T细胞数量还全身系统性下降。

这显示癌细胞的肝转移启动全身性“免疫抑制”(immunosuppression)机制,仿佛全身创造“免疫沙漠”(immune desert)。进一步实验证据显示肝转移引起免疫细胞在肝脏内“自相残杀”:肝脏被癌细胞活化的“巨噬细胞”(macrophage)会诱发与它接触的T细胞走向“细胞凋亡”(apoptosis)。T细胞自己都小命都不保了,更更谈不上攻击癌细胞。肝转移的癌细胞这种挑拨离间的伎俩,只能说阴险狡诈无极限。

以放射线治疗辅助免疫疗法能压制肝转移

但科学家永远不会向癌细胞低头认输,这次密西根大学团队尝试结合放射线与免疫疗法共同对付癌症肝转移,小鼠试验结果显示,针对肝脏部位的癌细胞照射放射线,能使肝脏内巨噬细胞的数量减少,并促使T细胞数量回升。更重要的是,放射线及免疫疗法组合使小鼠肝脏及皮下的肿瘤都缩小,生命得以延续。

主导本次研究的密西根大学放射肿瘤学(radiation oncology)助理教授格林(Green)表示:“虽然癌症免疫治疗拯救了许多癌症病患性命,但发生肝转移的患者却无从受益;而我们的研究表明,使用放射疗法辅助免疫疗法将有机会突破此困境。”

结语

虽然上述研究阐述癌症肝转移对癌症免疫疗法产生抗药性的原因,并提出可能的应对之道,但研究团队坦承这次发现仍需进一步验证。他们已尽可能排除临床资料的干扰因素,但所有病患资料皆来自单一医疗机构,因此不足以代表所有肝转移病患接受免疫治疗的结果。

此外,小鼠肝转移试验并不能完全反映人类发生的现象,但无论如何这次研究结果表明,肝转移与否可能是免疫治疗疗效好坏的重要决定因素,并突显肝转移对免疫系统的抑制作用是研发癌症疗法的重要课题。

(首图来源:pixabay)

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