CureVac疫苗试验失败,可能原因与对mRNA疫苗技术未来发展影响

目前市面上莫德纳与辉瑞两种mRNA疫苗在对抗COVID-19都有很好的效果,也证明了mRNA疫苗技术的价值。然而,同样以mRNA技术进行研发的CureVac疫苗在不久前发布的初期报告中最后一期试验结果十分令人失望。在了解其原因的同时,有些研究者认为其效力不佳可能与选用mRNA种类的化学特性有关。这些失败的经验在未来都能够为其他COVID-19 mRNA疫苗研发打下更好的基础。

位于德国图宾根(Tübingen)的生物科技公司CureVac在6月16日公布了所研发的疫苗在四万人身上进行试验的初步结果,结果显示接种了两剂CureVac疫苗的人效力仅有47%。

CureVac希望研发出能够比目前市面上辉瑞- BioNTech和莫德纳(Moderna)疫苗成本更低且在冷藏柜外能够维持更久的mRNA疫苗,借此让mRNA疫苗能够触及到更多低收入国家。有些欧洲国家也期望能够从CureVac购买数亿剂疫苗帮助疫情缓解。

曾经与许多mRNA相关技术公司合作的美国乔治亚理工学院(Georgia Institute of Technology)生医工程师Philip Santangelo表示对于这样的试验结果感到惊讶与失望。虽然现在尚无法确定CureVac效力低的原因,但他与其他研究者怀疑问题可能出在CureVac采用了与先前辉瑞- BioNTech和莫德纳疫苗不同生化特性的mRNA。

因为变异病毒株的大量增加导致疫苗效果有限?

CureVac认为疫苗效力不佳可能是因为现在流行的新冠病毒变异株种类太多。最初在秘鲁发现现在正在增加的Lambda变异株已经在中南美洲与欧洲的十多个国家传播,而这些地区有些也是CureVac疫苗进行试验的地区,科学家发现采样定序的124个案例中竟只有一例是原来的SARS-CoV-2病毒株。

虽然变异病毒株可能影响疫苗的效力,但目前看来其他mRNA疫苗在面对变异病毒的效力都比CureVac高很多。先前英国研究就指出辉瑞–BioNTech疫苗能够对Alpha病毒株提供92%的保护,印度的数据显示该疫苗对Delta变异株也有83%的保护力。卡塔尔的研究则显示辉瑞–BioNTech疫苗对Alpha与最早在南非发现的Beta变异株分别有90%与75%的效力。这些研究结果显示,CureVac疫苗的效力不佳更可能是与疫苗本身的设计有关。

疫苗的剂量问题

带领CureVac团队进行临床试验的图宾根大学医院传染性疾病专家Peter Kremsner希望试验结果不佳的原因是源自于疫苗的剂量。

在第一期试验中,Kremsner和同事们估计每一剂需要注射2~20微克的mRNA。但当剂量较高时疫苗就会造成更多副作用,受试者常出现严重头痛、疲乏、虚寒以及注射部位疼痛等问题。当剂量降低至12微克时,疫苗的副作用较低,所有接受疫苗的受试者体内都产生了能够阻止病毒进入细胞的抗体。然而虽然副作用低,但中和抗体的量也相对较低,只相当于康复后的患者体内抗体量,比起接种过剂量本来就比较高的辉瑞- BioNTech或莫德纳疫苗的人体内抗体少很多。

美国以RNA技术为基础的创业公司生物科技公司Replicate Bioscience首席执行官Nathaniel Wang认为,因为CureVac疫苗剂量较低,最后导致效力不足也并不奇怪,从早期试验中所呈现的抗体力价低就可见一班。与此同时,有些学者们也十分好奇为什么CureVac疫苗无法在施打高剂量下,不至于造成太严重的副作用。

在疫苗的设计中,需要以微小的脂质分子所形成的小泡包裹mRNA分子,让mRNA能够被送入细胞之中,但这样的脂质分子也同样可能造成像CureVac试验时所产生的副作用。然而,CureVac和辉瑞–BioNTech疫苗所使用的微脂体设计就算不完全相同也十分相似。因此研究者们大多认为问题比较可能出在mRNA的串行上。

可能成为关键的RNA修饰技术

三种mRNA疫苗的mRNA都能够表现冠状病毒用来附着于宿主细胞受体的棘蛋白(spike protein)结构,但莫德纳与辉瑞疫苗所使用的RNA经过改造,其中核甘酸分子中的尿苷(Uridine, U)含氮碱基被换成了带有天然结构修饰的假尿苷(pseudouridine),以避免身体对外来mRNA产生免疫反应。然而CureVac疫苗所使用的RNA串行并没有采用这样的方式,而是选择在不影响其蛋白质表现的方式改变其RNA的串行来绕过免疫系统的侦测。

有些科学家认为调整mRNA化学结构是mRNA疫苗技术成功的要素。在2000年共同发布发现假尿苷重要性研究的宾夕法尼亚大学(University of Pennsylvania)免疫学家Drew Weissman就表示RNA修饰能够有效的降低RNA所引起的免疫反应,这次CureVac疫苗的试验结果可能就是一个例子。比利时根特大学(Ghent University)mRNA疫苗研究者Rein Verbeke表示,这是证明mRNA修饰重要性的一次胜利。

除了RNA修饰的差异之外,CureVac疫苗RNA串行上非编码区域(non-coding regions)的结构差异也可能是影响了CureVac疫苗。此外,CureVac疫苗保存温度较高也可能加速包装内mRNA降解的速率,进而产生可能引起不良免疫反应的小片段串行。除此之外,疫苗制造过程中的污染也可能导致不良反应。

有些科学家认为现在下结论言之过早。曾经担任药厂研发主管的疫苗研究顾问的Jeffrey Ulmer认为目前还不能断定哪种技术更好,未来或许修饰mRNA与未经修饰的mRNA都能在不同的背景下有所应用,面对同样问题可以有不只一种解法。

CureVac希望其疫苗与所使用的未修饰mRNA技术仍有发展潜力,目前正持续进行试验,预期在未来几周完成最后的分析。美国知名智库彼得森国际经济研究所(Peterson Institute for International Economics)疫苗供给专家Jacob Kirkegaard认为,就算疫苗最后失败了,以公共卫生的角度来说也不会对目前全世界的防疫进展造成太大冲击。

他同时也指出,目前正在发展的第二代疫苗其中有许多主打与CureVac相同的特点,易于保存并且对变种病毒有效。不久前美国诺瓦瓦克斯(Novavax)也已经发布其次单位蛋白疫苗在美国Alpha病毒株流行期间所进行大规模试验的成果,能够达到90%的效力保护。因此,其他疫苗的研发与生产足以弥补CureVac疫苗的缺乏。

CureVac目前也正在与英国葛兰素史克(GlaxoSmithKline, GSK)药厂合作进行另一项疫苗研发计划。在这项疫苗研发中虽然也同样采用了未修饰的mRNA,但在大鼠和猴子动物实验结果中显示该疫苗经过设计调整后能够产生约十倍的中和抗体,人体试验也预计于今年展开。对此,CureVac首席技术官Mariola Fotin-Mleczek表示疫苗研发需要不断的进行改良,现在就认定未修饰的天然mRNA不适合做疫苗还言之过早。

(首图来源:CureVac)

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